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1954. Ein Sturm zieht auf vor der Ostküste der USA. Dem Festland vorgelagert liegt die Insel "Shutter Island" und auf ihr ein ehemaliges Kriegsgefangenenlager, das mittlerweile zu einer psychiatrischen Klinik für Schwerverbrecher umgebaut wurde. Als die mutmaßliche Kindesmörderin Rachel Solando (Emily Mortimer) spurlos verschwindet, werden die beiden US-Marshalls Teddy Daniels (Leonardo DiCpario) und Chuck Aule (Mark Ruffalo) auf die Insel geholt. Daniels hat ein persönliches Interesse an diesem Fall, vermutet er doch, dass sich auch Andrew Laeddies (Elias Koteas), der Mörder seiner Frau, auf der Insel aufhält.

Vom ersten Moment an haben die beiden Marshalls das Gefühl, dass die Gefängnisleitung etwas zu verbergen hat. Der Verdacht, dass verbotene Experimente an den geisteskranken Kriminellen durchgeführt werden, verdichtet sich. Nachdem Daniels aus einer verschlüsselten Botschaft der verschwundenen Rachel den Hinweis entnehmen konnte, dass ein nichtregistrierter Insasse existiert, wird seine Suche nach Laeddies zur Besessenheit. Während eines Hurrikans, der die Insel von der Außenwelt abschneidet, dringt er mit seinem Partner in den abgetrennten Block C ein, in dem die gefährlichsten Verbrecher untergebracht sind. Die Ereignisse spitzen sich dramatisch zu, als Aule spurlos verschwindet …